[摘要] 目的 探讨阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗对急性脑梗死合并脑微出血的影响。 方法 选取2013年6月～2015年6月河北省涿州市医院神经内科收治的急性脑梗死合并脑微出血患者133例，依据随机数字表法分为试验组（65例）和对照组（68例）。试验组患者给予阿司匹林联合氯吡格雷进行双重抗血小板治疗，对照组给予阿司匹林抗血小板治疗。观察并比较两组疗效、相关观察指标、不良反应、脑微出血和脑出血性转化情况。 结果 试验组临床疗效总有效率为81.54%，对照组为64.70%，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后CD62P、MARAA、MARADP、血浆黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原均低于治疗前（P < 0.05）。试验组治疗后MARAA、血浆黏度、全血低切黏度均低于对照组（P < 0.05）。两组脑微出血数目和不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），均无出血性转化发生。 结论 阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗急性脑梗死合并脑微出血的效果好，无明显不良反应，安全性高，不增加脑微出血的发生率和脑出血转化的危险。
[关键词] 阿司匹林；氯吡格雷；抗血小板；急性脑梗死；脑微出血
[Abstract] Objective To explore influence of Aspirin joint Clopidogrel dual antiplatelet therapy on patients of acute cerebral infarction combined with cerebral microbleeds. Methods 133 patients with acute cerebral infarction combined with cerebral microbleeds treated by Department of Neurology， Zhuozhou Hospital in Hebei Province from June 2013 to June 2015 were sel
[Key words] Aspirin； Clopidogrel； Antiplatelet； Acute cerebral infarction； Cerebral microbleeds
急性脑梗死主要由于脑部血液流通不畅，血管闭塞造成，具有发病急、病死率高、致残率高、复发率高的特点，是威胁中老年健康最严重的疾病之一。脑微出血是脑内微小血管病变所致的脑实质亚临床损害，以微小出血和血管周围含铁血红素沉积为主要特征，在健康老年人中发病率随年龄增长而增高[1]。在急性脑梗死患者中，脑微出血的患病率较高[2]，随之发生脑出血转化的风险亦增加[3]，复发风险也显著增高[4]，严重威胁患者生命。血小板活化是急性脑梗死的重要病理生理过程，抗血小板治疗是急性脑梗死临床治疗和二级预防的基石。但对于合并有脑微出血的急性脑梗死患者，抗血小板治疗是否会导致出血性转化，尚无明确定论。阿司匹林联合氯吡格雷是目前临床上治疗心脑血管疾病中抗血小板治疗的首选组合，其双重抗血小板治疗对心脑血管疾病的预防和治疗具有积极作用[5]。本研究采用前瞻性病例对照研究，比较急性脑梗死患者在抗血小板治疗前后的脑微出血及脑出血性转化情况，旨在客观评价阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的临床效果，为临床实践提供参考。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年6月～2015年6月河北省涿州市医院神经内科收治的133例急性脑梗死合并脑微出血患者，所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[6]有关急性脑梗死诊断标准，并经磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）检查确诊脑微出血，其中男60例，女73例；年龄19～72岁，平均（60.95±7.5）岁；有吸烟史45例，饮酒史40例，伴有缺血性心脏病14例，伴高血压88例，伴糖尿病49例，伴高脂血症63例。采用随机数字表法将133例患者分为试验组（65例）和对照组（68例），两组患者年龄、性别、烟酒史、并发疾病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
1.2 纳入标准
①18～75岁；②首次发生脑梗死；③发病48 h内入院；④一般情况良好，能配合进行量表测试；⑤近1个月内未服用影响血小板和白细胞活化药物。
1.3 排除标准
①颅脑手术史、脑外伤、脑肿瘤、多发性硬化、中枢神经系统感染、严重肝肾功能不全、重症糖尿病患者；②伴有意识障碍、失语、严重视听障碍，不能完成量表检查患者；③患有痴呆以及伴有抑郁症、谵妄、精神病等精神障碍患者；④需进行抗凝及溶栓治疗患者。
1.4 治疗方法
试验组给予阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司，批号：J20130078，100 mg/片）100 mg/d，睡前1 h内口服，同时给予氯吡格雷片（杭州诺非安万特制药有限公司，批号：J20130083，75 mg/片）75 mg/d，早餐后1 h内口服。对照组单独给予阿司匹林肠溶片100 mg/d，睡前1 h内口服。两组患者连续服用30 d，两组均给予相同的基本治疗（强化他汀类药物、活血化瘀及神经保护治疗等），合并高血压、糖尿病者给予降压、降糖对症治疗。所有患者均知情同意并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。
1.5 观察指标
两组治疗前后均使用OLYMPUS AU-400全自动生化分析仪（日本）及SOUTH 990 BT全自动动态血流变分析仪（重庆）检测患者血浆黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原的变化。采用全血流式细胞术检测血小板α颗粒膜糖蛋白（CD62P）表达水平，比浊法检测AA诱导的血小板最大聚集率（MARAA）和ADP诱导的血小板最大聚集率（MARADP）[7]。观察两组不良反应情况，包括皮疹、变态反应、哮喘、骨髓抑制、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）和颅内外出血（脑出血、消化道出血）等。
1.6 评价标准
疗效判定标准：两组患者在治疗前后使用美国国立卫生院神经功能缺损评分量表（NIHSS）[8-10]评价治疗效果，NIHSS降低≥90%为基本治愈；NIHSS降低45%～ 0.05）。见表4。
3 讨论
以微小出血和血管周围含铁血红素沉积为主要特征的脑微出血在临床上无明显的症状和体征，MRI是脑微出血诊断的主要依据[13]。本研究对133例急性脑梗死合并脑微出血患者的结果显示，上述患者存在1～25个脑微出血，其中轻度73例、中度41例、重度19例，出血点主要分布于基底节、大脑皮质、幕下，由于基底节是腔梗好发区，是深穿支动脉供血，易受高血压影响，使脑微出血多发生于该区，这与相关研究结果一致[14]。 急性缺血性脑卒中属于血管栓塞性疾病，血小板活化是其病程进展的重要病理基础。血小板活化状态与缺血性脑卒中患者病变的严重程度和疾病进展状况有关，病变越严重血小板活化越明显，并可作为评价脑卒中严重程度和临床转归的指标[15]。相关研究已经证实，抗血小板治疗是急性脑梗死的最佳治疗方案，使用单一药物抗血小板治疗急性脑梗死患者，脑微出血的发生及脑出血性转化与抗血小板药物的使用并无明显相关性，抗血小板治疗并不会增加脑微出血的发生率，不增加出血转化的危险[16]。阿司匹林是强效的抗血小板药，与血小板内花生四烯酸的氨基酸残基结合使之乙酰化，不可逆地抑制血小板的环氧化酶活性，阻止花生四烯酸转化成前列腺素H2，进而阻止血栓素A2的产生，进一步阻止血栓形成，降低脑血管阻力[17]。氯吡格雷是一种强效的抗血小板因子，在肝脏内转化为活性代谢产物，能选择性地阻断血小板膜表面的二磷酸腺苷受体，使与此受体相偶联的血小板糖蛋白受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，抑制纤维蛋白原与糖蛋白受体的结合，从而导致血小板聚集受阻[18]。阿司匹林与氯吡格雷因不同的抗血小板作用机制，联合用于急性冠脉综合征、辅助介入治疗和脑血管疾病等方面具有确切的预防和治疗作用[19-22]。
本研究入选133例患者，均接受抗血小板聚集治疗，两组抗血小板治疗均有效果，试验组治疗后MARAA、血浆黏度、全血低切黏度低于对照组；试验组临床疗效总有效率为81.54%，对照组为64.70%，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组脑微出血数目和不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），并均无出血性转化发生，提示合并脑微出血的急性脑梗死患者，可以使用阿司匹林联合氯吡格雷进行双重抗血小板治疗，治疗与脑微出血的发生及脑梗死后出血性转化无明显关系，双重抗血小板治疗不增加脑微出血的发生，不增加出血转化的危险。由于本研究病例来源于单一中心，且样本量较少、治疗时间短、治疗方法单一等，可能导致研究数据存在一定的偏倚。为确保研究能真实反映治疗效果，需进一步进行多中心、大样本量、多治疗方案、长期复查随访的研究加以证实。
[参考文献]
[1] Wilson D，Jger HR，Werring DJ. Anticoagulation for atrial fibrillation in patients with cerebral microbleeds [J]. Curr Atheroscler Rep，2015，17（8）：524.
[2] 赵惠荣，元小冬，郭晶，等.CT灌注成像指导重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死临床观察[J].河北联合大学学报，2014，16（2）：147-149.
[3] Soo YO，Yang SR，Lan WW，et al. Risk vs benefit of antithrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds [J]. J Neurol，2008，225（19）：1679-1686.
[4] Charidimou A，Kakar P，Fox Z，et al. Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk：systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts [J]. Stroke，2013，44（4）：995-1001.
[5] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.
[6] 沈明强，程庆璋，石冬敏.不同抗血小板治疗对急性脑梗死患者血小板活化聚集状态的比较[J].南京医科大学学报，2013，33（2）：213-216.
[7] 陈孝东，王光胜，曹勇军，等.双重抗血小板治疗对急性脑梗死患者血小板活化及聚集的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12（24）：7-10.
[8] 蔡业峰，贾真，张新春，等.美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）中文版多中心测评研究[J].北京中医药大学学报，2008，31（7）：494-498.
[9] 邹建平.双联抗血小板治疗非心源性缺血性脑卒中的有效性及安全性[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18（8）：11-13.
[10] 全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）[J].中华神经科杂志，1996， 29（12）：381-383.
[11] Gregoire SM，Chaudhary UJ，Brown MM，et al. The microbleed anatomical rating scale（MARS）：reliability of a tool to map brain microbleeds [J]. Neurology，2009，73（45）：1759-1766.
[12] Kim HS，Lee DH，Ryu CW，et al. Multiple cerebral microbleeds in hyperacute ischemic stroke：impact on prevalence and severity of early hemorrhagic transformation after thrombolytic treatment [J]. AJR Am J Roentgenol，2006，186（5）：1443-1449. [13] 杨松，周志明，刘新峰，等.脑微出血的研究进展[J].国际脑血管病，2008，16（2）：902-907.
[14] 卢俏丽，李晨，尹延英，等.缺血性脑血管病患者脑微出血的危险因素分析[J].山东医药，2015，55（21）：13-16.
[15] Guray Y，Guray U，Korkmaz S. Clopidogrel resistance [J]. Anadolu Kardiyol Derg，2009，9（3）：231-237.
[16] 胡君茹，姜华，刘效栓，等.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展[J].中国药房，2013，2（8）：750-753.
[17] 温宏峰，王瑞彤，李继来.缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究[J].临床神经病学，2013，26（3）：180-182.
[18] Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al. PROFESS Study Group. Aspirin and extended-release Dipyridamole versus Clopidogrel for recurrent stroke [J]. N Engl J Med，2008，359（12）：1238-1251.
[19] 杨剑宏，吴月飞.脑微出血与抗血小板治疗及脑梗死后出血转化的临床研究[J].现代实用医学，2015，27（4）：442-443.
[20] 成光胜.氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作二级预防疗效及安全性[J].中国现代医生，2014，52（10）：30-32.
[21] 周立峰，杨凯，王华强，等.双抗血小板治疗对轻型卒中早期神经功能恶化事件的影响[J].中国现代医生，2015， 53（27）：89-91.
[22] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al. Clopidogrel with Aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack [J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.
