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青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进度

2019-02-03 17:02:39浏览:423评论:0 来源:山村网   
核心摘要:青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取分离出的一种具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物。以往研究发现其是治疗疟疾的有效药物,后续抗血

青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取分离出的一种具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物。以往研究发现其是治疗疟疾的有效药物,后续抗血吸虫、抗病毒、抗心律失常等用途也相继被发现。近年来,据国内外研究报道青蒿素在抗炎、抗孕、抗肿瘤等方面也具有较好效果。尤其在抗肿瘤方面,青蒿素及其衍生物对多种肿瘤细胞都有显著抑制或杀伤作用,且耐受性好,不良反应少。

1 青蒿素及其衍生物对肝癌的抗肿瘤作用

近年来研究发现,青蒿素及其衍生物对肝癌HepG2 细胞、SMMC-7721 细胞、H22 细胞均有明显抑制作用。黄俊玲等取处于对数生长期的HepG2 细胞进行实验,分别给予不同浓度的青蒿素,采用MTT 法检测青蒿素对HepG2 细胞作用后的增殖抑制率,用流式细胞术检测药物作用HepG2后的细胞周期及细胞凋亡,结果显示青蒿素对HepG2 具有增殖抑制作用,其抑制率呈剂量、时间依赖效应,可使HepG2 细胞周期阻滞于G0 /S 期,并诱导肝癌细胞发生凋亡。

潘雷等将人肝癌细胞株SMMC-7721 接种于小鼠腰部皮下,制成小鼠荷瘤动物模型,给予青蒿素对荷瘤小鼠进行干预,观察小鼠肿瘤的体积变化,并用TUNEL 法检查肿瘤细胞的凋亡。结果显示,青蒿素对SMMC-7721 具有明显肿瘤抑制作用和促进肿瘤细胞凋亡的作用。盛庆寿等研究不同剂量双氢青蒿素含药血清对SMMC-7721 细胞的作用,结果显示双氢青蒿素含药血清浓度在30 mg /kg 以上时具有明显抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡作用。邓小荣等取生长状态良好的小鼠肝癌H22 细胞为实验对象,采用台盼蓝染液染色细胞计数法检测不同浓度青蒿素对H22 的细胞活力和生长曲线的影响,并利用MTT 比色法对处于对数生长期的H22 细胞进行细胞生长抑制实验,结果表明青蒿素能有效抑制H22 的细胞活力、细胞增殖,并能影响其生长曲线。

青蒿素抗肝癌细胞的作用机制与Fe2 + 浓度有关。铁是细胞内的重要元素,尤其在增殖旺盛的癌细胞中含量尤为丰富,并且在一定条件下高价态的铁可转变成亚铁。Fe2 + 在恶性肿瘤细胞生长过程中作为合成去氧核糖的原料,在癌细胞表面存在大量的铁转运蛋白受体,且铁转运蛋白受体只存在于恶性肿瘤的表面。肝癌细胞中的Fe2 + 水平较正常肝细胞高很多,利用青蒿素与癌细胞表面的铁转运蛋白受体结合,可起到靶位定向作用,以提高药物在肝癌细胞中的浓度而达到杀伤作用。

2 青蒿素及其衍生物对肺癌的抗肿瘤作用

在临床试验及体内外实验中均发现青蒿素及其衍生物对肺癌细胞具有杀伤、抑制作用。双氢青蒿素可诱导人肺腺癌细胞ASTC-a-1 凋亡,并呈一定的剂量和时间依赖性。郑绍琴等通过建立肺癌动物模型,对C57BL /6J 小鼠常规接种Lewis 肺癌,分别给予高、中、低剂量组处理,测算各组小鼠的抑瘤率,实验结果表明青蒿素能显著抑制小鼠肺癌,对Lewis 肺癌有明显的抑瘤作用。郭燕等通过接种Lewis 肺癌细胞建立C57BL /6J 小鼠Lewis 肺癌移植瘤模型,探讨青蒿素对Lewis 肺癌生长和淋巴管生成的作用,连续灌胃一定剂量青蒿素之后,观察荷瘤小鼠的存活率。结果显示,青蒿素治疗组与对照组相比,小鼠存活率明显增加。证实青蒿素通过抑制Lewis 肺癌淋巴管生成和肺转移来提高荷瘤小鼠的存活率,从而起到抗癌的功效。Zhou 等研究表明,双氢青蒿素对Lewis 肺癌小鼠肺癌生长具有一定的抑制作用,并且可提高化疗药物对肺癌的疗效。廖奎等通过CCK-8 法测定双氢青蒿素对非小细胞肺癌细胞株H1299 和A549 细胞增殖的影响,实验结果证实青蒿素能明显抑制细胞增殖。青蒿素能够诱导不同的细胞停滞于不同的周期位点,通过抑制DNA 的正常合成而抑制肿瘤细胞的增殖。左占杰等研究表明,二氢青蒿素对肺腺癌细胞GLC-8 有较强的细胞毒性,并认为其作用机制可能是使GLC-8 细胞生长停滞在G0 /G1期而诱导细胞凋亡,使处于S 期的细胞比例减少,从而达到抗肿瘤作用。

3 青蒿素及其衍生物对胃癌的抗肿瘤作用

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,其发病率位于我国各种肿瘤之首位[22 ~ 24],且病死率也一直居高不下,所以胃癌的治疗仍是肿瘤治疗界的一大难点。近几年大量体外实验证实,青蒿素及其衍生物对人胃癌细胞具有较强抑制或杀伤作用。牛高华将人胃癌细胞株SGC-7901 作为研究对象,通过在裸鼠体内种植胃癌细胞株设计实验,建立人胃癌细胞株裸鼠皮下移植瘤模型,以灌胃给药的方式用不同剂量的青蒿素对小鼠进行药物干预,检测细胞抑瘤率和凋亡率,结果显示青蒿素对人胃癌细胞株SGC-7901 裸鼠皮下移植瘤具有明显的抑制和杀伤作用。另外,牛高华在实验中证实青蒿素抗胃癌作用机制是通过活化Caspase-3,诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。Caspase 家族的激活在细胞凋亡过程中起着关键作用,而Caspase-3 在Caspase 家族中的作用至关重要,它作为细胞凋亡中最关键的酶,其活化将引起细胞凋亡的不可逆性,是细胞凋亡的标志。李遐方等以人胃癌细胞株SGC-7901为实验对象,建立人胃癌裸鼠移植瘤模型,观察其对移植瘤生长的抑制作用。通过采用MTT 法检测不同浓度蒿甲醚对SGC-7901 抑制作用的结果显示,与对照组相比,蒿甲醚对SGC-7901 细胞也具有明显杀伤作用,且中、高剂量蒿甲醚对其裸鼠移植瘤的生长抑制效果最显著,抑瘤率分别为34. 5% 和41.0%。郭晓姝等采用细胞培养、Transwell 小室法和冲刷实验观察不同浓度青蒿素对人胃癌细胞株BGC-823 的生长侵袭、黏附和趋化运动能力的变化,结果显示青蒿素对BGC-823 细胞株的生长、侵袭和趋化运动能力有显著抑制作用。

4 青蒿素及其衍生物对结直肠癌的抗肿瘤作用

在我国大肠癌的发病率呈逐年增高趋势,其病死率也一直居高不下,已成为最常见恶性肿瘤之一。据文献报道,青蒿素及其衍生物在抗结肠癌方面疗效显著,极有可能成为临床肿瘤治疗的一个重要突破。黄燕将培养好的人结直肠癌LOVO 细胞接种于裸小鼠,建立移植瘤裸鼠模型,测定瘤重抑制率,考察双氢青蒿素抗结直肠癌活性。结果显示双氢青蒿素具有较强的抗结直肠癌活性,并认为其作用机制为通过抑制抗凋亡基因Bcl-2 的表达,从而诱导结直肠癌细胞的凋亡。

汪溪等采用MTT 法观察双氢青蒿素在不同浓度和时间对处于对数生长期的人结直肠癌HCT116 细胞的增殖抑制作用,测定细胞凋亡率。结果显示相比于对照组,双氢青蒿素能有效抑制HCT116 细胞增殖并诱导其凋亡。其作用机制可能是通过下调HCT116 细胞中uPA 蛋白的表达而发挥抗肿瘤作用。肖凤春等以人结直肠癌高转移细胞株SW620 和低转移细胞株SW480 作为研究对象,应用MTT 法检测青蒿琥酯对细胞增殖活性的影响,采用流式细胞术测定结直肠癌细胞的凋亡。结果表明,青蒿琥酯对细胞株SW620 和SW480 都具有明显抑制增殖作用,并随作用时间的延长和浓度的增加,其抑制作用也随之增加。另外,推测诱导肿瘤细胞凋亡及降低细胞VEGF mRNA 表达可能是青蒿琥酯抗肿瘤作用的相关机制。

5 青蒿素及其衍生物对卵巢癌的抗肿瘤作用

卵巢癌大多发病隐匿,发现时常已发展为晚期,且治疗效果差,易复发。卵巢癌的化学治疗多采用以铂类为基础的联合化疗方案,而肿瘤细胞多药耐药性和化疗药物的不良反应,常导致化疗的失败。青蒿素及其衍生物与传统肿瘤化疗药物不同,不产生交叉耐药性,并可对抗肿瘤细胞的多药耐药性,且不良反应少。

李娜等以人卵巢癌细胞SKOV3 和耐药细胞SKOV3 /CDDP 为对象,采用MTT 法观察双氢青蒿素及顺铂对SKOV3 及SKOV3 /CDDP 细胞的体外影响。结果显示,双氢青蒿素对人卵巢癌顺铂耐药细胞SKOV3 /CDDP 具有体外抑制作用,对顺铂具有化疗增敏的作用,并能逆转SKOV3 /CDDP 对顺铂的耐药。杜玉丹等研究了双氢青蒿素诱导卵巢癌SKOV3 细胞的凋亡,结果显示用双氢青蒿素处理SKOV3 细胞后,24、28、72 h 的IC50值分别为117、35. 677、23. 382 mol /L,对卵巢癌SKOV3 细胞有明显的增殖抑制效应,能促进其凋亡,并且可能是通过下调Bcl-2、上调Bax 基因表达而促进细胞的凋亡。

6 青蒿素及其衍生物对其他肿瘤的抗肿瘤作用

青蒿素及其衍生物除了可以抑制或杀伤以上几种癌细胞外,还可对抗多种癌细胞。Chen 等研究了双氢青蒿素对宫颈癌Hela 细胞株、子宫绒毛膜癌JAR 细胞株的体外抗肿瘤活性,其IC50为8. 5 ~32. 9 mmol /L。Efferth 等在研究了青蒿琥酯对55种癌细胞株的抗癌活性后发现,青蒿琥酯对白血病细胞具有很强的抗癌活性。Singh 等研究发现双氢青蒿素对人乳腺癌细胞具有很强的杀伤能力。李静等建立了人乳腺癌MDA-MB-231 细胞裸鼠移植瘤模型,测定不同浓度双氢青蒿素对裸鼠的抑瘤率,结果显示双氢青蒿素高剂量组对移植瘤的抑制率达到46. 20%,发挥出较好的体内抗瘤效应。另外,双氢青蒿素还能诱导黑色素瘤细胞的凋亡。目前,我国肿瘤发病率日益攀升,病例数相当庞大,据资料显示其占全世界病例总数的55%,所以对抗肿瘤药物的研发工作是医药界研究的重中之重。青蒿素在从发现至今不到40 年的时间里,作为我国第一个真正意义上走向世界的中药,已经引起了世界的广泛关注。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗中取得卓越成效后,在抗肿瘤方面又带来无限商机和前景。抗肿瘤新药的研究是一项长期且艰巨的任务,但青蒿素及其衍生物抗肿瘤活性的发现,对将来恶性肿瘤治疗的研究指出了新的方向。青蒿素及其衍生物在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常细胞的毒性较小,具有广谱抗肿瘤细胞的作用,但其机制仍尚未完全明确,还有待于进一步地深入研究,挖掘更深层次的抗癌机制,使其成为具有临床应用价值的高效、低毒的抗癌新药,以造福人类。

(责任编辑:豆豆)
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