最近公布的瑞典一项大样本双生子研究广受关注。该研究调查了1900年至1958年出生的43141对双生子，分析该组资料显示，胆石病成因中遗传因素占25％。虽与以往结论有一定差异，但都强烈支持遗传因素在胆石病发生中的作用。 胆囊胆固醇结石病（简称胆石病）发病机制涉及体内脂质代谢紊乱和成核异常。目前的临床研究认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。2004年国际胆石病会议上提出胆石病的发病模式为：环境因素占40％；遗传因素占50％，其中绝大多数为多基因遗传，仅0.1％以下为单基因遗传因素；还有10％的随机事件。而最近公布的瑞典大样本研究结果也基本肯定了这个观点。 发现致石基因 胆石病遗传机制研究起始于小鼠Lith基因。1995年国外学者将抗成石小鼠与易成石小鼠交配形成子代小鼠F1，再与亲代抗成石小鼠回交，135个子代小鼠中102个形成胆石，33个未成石，成石与未成石之比为3∶1，提示胆石病的多基因遗传特征。通过全基因组扫描发现，至少有2个基因与胆石病连锁。自胆石病研究以来，这是第一个与胆石形成相关的基因位点，命名为致石基因（lithogenicgene），简称Lith1基因，因此该研究也就成为胆石病研究史上的里程碑。至今共发现23个小鼠Lith基因。 国际上胆石病家系的首次全基因组扫描工作由美国学者在2006年完成。他们通过39个美国墨西哥裔胆石病家系的研究，发现1号染色体短臂存在胆石病致病基因位点。同期，国内瑞金医院对12个汉族胆石病家系进行全基因组扫描连锁分析，在3、4、9和11号染色体上发现胆石病致病基因连锁位点。实验研究和临床研究都证实，胆石病的发生与多基因相关，不同人群的成石易感基因可能存在差异。 致石基因涉及肝、胆、肠 目前，在小鼠模型和人类染色体定位的胆石病候选基因按功能分为6类，主要分布于肝脏、胆囊和小肠3个脏器，多数与脂质代谢相关。研究显示胆石病胆汁胆固醇过饱和的原因与肝脏胆小管侧膜胆固醇转运蛋白，即ATP结合盒（ABC）G5/G8的表达增加有关。另一重要信息是，HDL来源的胆固醇是经ABCG5/G8分泌到胆汁。最近发现，参与胆固醇转运的蛋白ABCG5/G8不但在肝脏和肠道上皮表达，同时也在胆囊黏膜表达，负责将胆囊上皮细胞内的胆固醇转运回胆囊腔。胆石病人胆囊ABCG5/G8的mRNA表达明显升高，限制了胆囊上皮对胆汁胆固醇的重吸收，进一步增加胆汁胆固醇的过饱和。这些结果较好地解释了胆石病人过胆固醇饱和胆汁的发生机制。 探索小肠对胆石病的影响 小肠不仅是食物吸收的重要部位，也参与体内脂类物质的摄取和转运，胆固醇主要在十二指肠和近段空肠摄取，胆汁酸则在回肠末端摄取。目前对小肠在胆石病形成中作用的认识尚浅，究竟小肠仅作为环境因素（主要是饮食结构）作用于机体的介导，抑或同时还存在遗传因素（小肠胆固醇吸收率）的影响。动物实验结果显示高胆固醇饮食和高胆固醇吸收率分别是两个独立的胆石病危险因素。敲除小鼠胆固醇吸收路径中的特定基因，会导致胆固醇吸收率明显降低，胆汁胆固醇饱和度下降。 胆石病的遗传机制错综复杂，目前对少数由单基因缺陷引起的胆石病认识较清晰，但多数胆石病的发生与多基因遗传有关，目前的相关研究还缺乏突破性的成果。 上海交通大学附属瑞金医院外科教授韩天权
