乙肝病毒感染肝细胞后，会在肝细胞内为自己建立一个“复制基地”，把制造病毒基因的“模型”藏在里面。只要一有机会，这个“基地”就会按照准备好的“模型”大量复制病毒，繁殖后代。现在的抗病毒药物只能抑制病毒按照“模型”复制后代，而不能作用于乙肝病毒的“复制基地”，破坏病毒基因的“模型”。因此，目前的乙肝抗病毒药物都不能彻底清除乙肝病毒，而长期治疗就可能导致病毒发生变异而耐药。 ●耐药是一个逐渐发生的过程 病毒耐药主要发生在核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的过程中。一开始，患者体内可能只有少量变异的病毒株。尽管这些病毒对药物抵抗力强，但其复制能力比野生病毒株差。因此，体内的野生病毒株仍占“优势”。随着抗病毒药物应用的时间延长，对药物敏感的野生病毒株被药物的“火力”攻打得抬不起头来，而耐药的变异病毒株凭借自己的抵抗力“躲过”了药物攻击，得到复制的机会，逐渐增多，成为体内的“优势”株。这时才会出现病毒学和肝功能反弹，导致临床耐药的发生。 ●定期监测可发现病毒变异和耐药 患者在治疗过程中要定期监测ALT和血清HBVDNA。病毒发生变异，产生耐药，甚至出现肝功能升高和疾病加重，是一个由量变到质变的过程。如果病人在医生的指导下定期监测，及时发现HBVDNA升高和肝功能异常，改用其他抗病毒药物，完全可以避免病毒变异对健康的影响。 ●规范治疗可减少耐药 医生治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生。如果在治疗中随意更换药物，或者经常漏服，或在治疗后刚刚达到乙肝病毒DNA转阴就停药，这样的治疗不仅不能实现我国《慢性乙型肝炎防治指南》中所说的“最大限度地长期抑制或消除HBV”的总目标，还可能加速耐药的发生，甚至使病毒复制反弹，导致肝病加重。 ●选择不易耐药的药物 在新的核苷（酸）类药物逐渐增多以后，病人完全可以根据自己的病情、以往治疗的情况和经济能力，在医生的帮助下选择一种不容易发生耐药的药物。不容易发生耐药的药物有四种特性：一是药物抗病毒能力较强，二是药物作用于病毒不容易发生变异的基因位点，三是需要有较多的位点变异才会发生耐药，四是药物的构形不容易诱导病毒变异。 刚刚在我国上市的替比夫定属于第一种情况。它的抗病毒作用较强，耐药的发生率第一年为2.7％～4.4％。但对于这种药物，只要病毒有1个位点变异就会发生耐药，因此第二年会很快上升到21％～25％。 恩替卡韦兼有第一和第三两种特性。它的抗病毒作用不仅强，而且需要病毒同时发生3个位点变异才会耐药。因此，对第一次进行抗病毒治疗的病人，恩替卡韦的耐药发生率每年不到1％。而对拉米夫定耐药的病人，在病毒已经发生了某些位点变异的情况下，另外的位点再发生变异，就容易出现3个位点同时变异的情况。因此，病人需要用更大剂量的药物治疗，但治疗3年时仍有16％的患者因病毒变异而耐药。 阿德福韦酯属于第二种和第四种情况。尽管它的抗病毒作用较慢，力量较弱，但它作用于病毒不容易发生变异的部位，而且它的空间构形与它所插入病毒多聚酶的那段基因“长”得太像了，把病毒“骗”得很难“想”出变异的对策。 北京地坛医院主任医师蔡晧东
