吸烟者更容易发生基因突变 □北京大学人民医院呼吸与危重症科教授 何权瀛 研究表明，吸烟是迄今为止引发肺癌最重要的致病因素。早在20世纪40年代，科学家就提出吸烟与肺癌发病相关，随后一系列流行病学研究进一步确定了两者之间的关系。1964年，美国首次发表了吸烟与健康的报告，明确提出吸烟与肺癌之间具有因果关系。该研究表明，大约85%~90%的肺癌发生于吸烟者或既往吸烟者。每天吸一包香烟达20年者，肺癌发病率是不吸烟者的10倍~15倍；同样吸烟20年，而每天吸烟量达到两包或两包以上者，肺癌发病率增加到20倍~25倍。男性吸烟者罹患肺癌的几率为不吸烟者的23倍，而女性吸烟者患肺癌的几率是不吸烟者的13倍。 吸烟是引发肺癌的首因 平时我们在宣传控烟的过程中常常遇到这样的情况，尤其是长期吸烟的“瘾君子”总是说：“既然吸烟有害健康，容易得肺癌，为什么某某等人吸了几十年香烟，至今也没有得肺癌？相反，某某一生中从不吸烟，最近却被确诊为肺癌？”并以此为例，拒绝戒烟。 其实吸烟确实是引发肺癌的首位原因，这是流行病学研究得出的结论。美国从20世纪60年代开始实施控烟，直到25年后肺癌的发生率明显下降，从另一个方面佐证了上面的结论。当然吸烟后是否会发生肺癌，涉及许多复杂的人体、社会因素，包括吸烟者的先天基因、后天社会环境，比如有无被动吸烟、家中小环境的污染（厨房烹调烟雾）、大气污染、职业性接触等复杂因素。 同是肺癌病理类型不同 从肺癌的病理类型来看，长期吸烟者发生肺癌的多为男性，病理类型常为鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌），比较容易早期发现，因为这种类型的肺癌多发生在上气道，即气管分叉以上的呼吸道，早期症状多为顽固性刺激性干咳，偶尔间断、少量咳血丝痰，容易发生呼吸困难、阻塞性肺不张、阻塞性肺气肿和阻塞性肺炎。 而不吸烟者发生的肺癌多为腺癌，常见于女性，病变多位于肺脏外周，早期常无明显症状，容易发生转移。许多患者常以转移病灶引起的症状为主诉，如恶性胸腔积液，早期诊断率较低。 吸烟者基因突变数多 吸烟者发生肺癌时基因变异的程度远远大于不吸烟者，吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者的10倍。长期吸烟者基因突变数平均为209，最高可达1363，而不吸烟或偶尔吸烟者肺癌基因突变数平均为18，最多可达22个。肺癌患者基因突变数越多越难以根治，对于化疗或靶向治疗均不敏感，同时复发率更高，之所以会出现上述的差异，其机理主要如下： 1.香烟烟雾中含有70多种致癌物质，包括多环芳香烃类化合物、苯、砷、焦油等，这些致癌物本身就很容易导致基因突变。 2.香烟烟雾中的各种有害物质会对气道和肺泡产生不同程度的损伤、炎症、坏死，同时机体会努力修复受损的组织，诱导干细胞生长分裂，产生新的细胞修复坏死组织，长期吸烟者会在体内反复发生破坏-修复-再破坏-再修复……而每次细胞的生长和分裂都有发生突变的可能。 吸烟者与不吸烟者发生基因突变的类型并不相同：尽管肺癌患者基因突变数量很大，但是其中通常只有一种主要突变对癌症的生长起到关键作用，通常我们称之为驱动突变。驱吸烟者发生肺癌的驱动突变常为KRAS突变，而不吸烟者发生肺癌的突变是EGFR和ALK突变（10%%~15%）。近年来开发出来的靶向药物主要是针对上述基因突变，其中针对EGFR和ALK的靶向药物不仅疗效好,而且不良反应（如骨髓抑制等）少，产生耐药的速度较慢，存活时间长，存活率高，患者生活质量较好。相反，目前针对KRAS突变尚缺乏特效药物。然而值得庆幸的是，研究发现吸烟者发生肺癌很大一部分属于“热肿瘤”，即肿瘤细胞周围有很多免疫细胞（T淋巴细胞），因而将来可能受益于免疫疗法。
